基里尔，一个身患绝症的外科医生，在一个医生与超自然现象斗争的诊所找到一份工作。生存的唯一途径是证明自己，并说服新的管理层相信医院需要他。西里尔沉浸在人类、女巫和恶魔的错综复杂的关系中，越来越怀疑自己是否能正确识别这里到底谁代表善，谁代表恶。诊断是不完善的，敌人可能会变成最初看起来不是这样的人。为了避免这样的错误，西里尔和他的同事们将不得不花大量时间研究病人的病情情况。
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到这季开始时，X档案已是家喻户晓的科幻影集了。虽然仍被某些人认为太过偏激，但在金球奖艾美奖纷纷获得肯定。第四季仍是过去一贯的风格，但加入了许多穆德、史考莉的个人生活。在该季中，“黑油”“天花蜂”的出现使有关“真相”的调查变得更加坎坷而且扑朔迷离。另外一重大发展则是史考莉发现自己患有癌症，住院治疗，病情虽稳定住，但仍有危险。本季也介绍癌人的年轻时代，向观众交待他的历史。本季也包括了一集喜剧。本季结束于穆德在从阿拉斯加调查回来后对生命绝望，因而举枪自杀。
